编者按：2022年11月，斯鲁利单抗获得中国NMPA批准的第二个适应症，用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者的一线治疗。该获批主要基于国际多中心、III期ASTRUM-004研究。本文中，复旦大学附属中山医院梁斐教授将详细解读该研究的统计学设计，以加深我们对ASTRUM-004第一次期中分析结果的理解，以及该方案缘何能够获得药监部门的批准进入临床实践。 ASTRUM-004研究的统计学设计 ASTRUM-004研究是一项在既往未经治疗的不可切除局部晚期或转移性sqNSCLC患者中开展的，比较斯鲁利单抗联合化疗与化疗两组间临床疗效和安全性的随机、双盲、国际多中心III期临床试验。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS），其他次要终点包括客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。 该研究之所以选择PFS而不是OS作为主要终点，有两个重要原因：首先，中国药监局已同意在不可切除局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的临床研究中以PFS作为主要终点支持新药上市申请，只要PFS的延长具有临床意义和显著统计学差异即可申请上市，并不强制要求OS结果具有统计学差异才能申请上市。其次，目前免疫治疗已经是一线化疗进展后患者的标准治疗，本研究也允许化疗组患者进展后交叉接受斯鲁利单抗治疗，因此会稀释一线治疗的获益，对OS结果的评估带来影响。当然，这种后续治疗或交叉治疗对OS的影响在其他许多晚期实体瘤一线治疗研究中也普遍存在。 虽然该研究以PFS作为主要终点，但仍将OS作为关键次要终点。临床试验的次要终点通常有多个，多数情况下作为主要终点的补充和支持，而且次要终点结果不能作为确证性的结论，也不能写进药物说明书。然而，在某种情况下，有些次要终点可能用于支持药品说明书声称的获益，一般被称为关键次要终点。此时，应将关键次要终点与主要终点共同纳入I类错误控制，即假阳性概率的控制。对于注册性III期临床研究，假阳性概率必须控制在5%以内的水平。只有主要终点的检验达到显著性后，才会考虑关键次要终点的检验。除此之外，通常还要对关键次要终点进行样本量计算，制定完备的统计分析计划；如果有期中分析，还要有详细的期中分析计划。此类设计的一个典型例子是FLAURA研究。在FLAURA研究中，主要终点是PFS，关键次要终点是OS。该研究采用了顺序检验的方式来进行I类错误的控制，在获得PFS阳性结果以后才进行正式的OS统计学分析。虽然FLAURA研究的主要终点并不是OS，但是作为关键次要终点，且经过如此严格的统计学设计，其OS阳性结果仍然可以得到广泛认可，可以写进药物说明书。 ASTRUM-004研究也是采用类似的研究设计，首先进行PFS的检验，结果达到统计学差异后再进行OS分析，而且该研究同时针对PFS和OS进行了样本量计算。 PFS 样本量计算 假设对照组安慰剂+化疗（卡铂-白蛋白紫杉醇）的主要终点中位PFS为6个月，斯鲁利单抗联合化疗组相对于对照组的风险比（HR）为0.65，在整体显著水平α=0.05（双侧）下，需要PFS事件218例。 OS 样本量计算 假设对照组的中位OS为12个月，试验组与对照组的风险比（HR）为0.7，在相同的显著性水平（α=0.05，双侧）、入组持续时间和PFS研究持续时间设置条件下，必须观察到至少299例OS事件，以达到80%的把握度。 从样本量计算可以看出，虽然ASTRUM-004研究的主要终点是PFS，但是真正决定研究样本量大小的是OS，这也是ASTRUM-004研究样本量比国内同类研究更大、更接近于KEYNOTE-407研究的根本原因。 除此之外，该研究还针对OS制定了完备的统计分析计划，包括两次期中分析和一次最终分析。第一次期中分析在PFS结果达到统计学差异时进行，第二次期中分析预计在累计发生198例OS事件时进行，最终OS分析将在累计发生299例OS事件时进行。三次分析的α界值预计分别为0.0002、0.0012和0.046。 ASTRUM-004研究结果 ASTRUM-004研究的主要终点PFS达到了预设的统计学差异，中位PFS从对照组的5.72个月延长至试验组的8.28个月，HR=0.55（95%C:0.42-0.73），P<0.0001。该研究的HR与KEYNOTE-407研究（HR=0.56）非常接近。虽然跨研究比较需要谨慎对待，但是相对于中位PFS而言，HR是更加适合进行跨研究比较的指标，因为该指标代表了两组患者间的相对疾病进展风险比，反映了两条PFS曲线全程的差异，受到个别患者状态的影响相对较小。而中位PFS一方面受到入组患者基线情况的影响，另一方面其代表性和稳定性不如HR。近年来，ASCO和ESMO分别开发了临床获益评价量表，这些量表均将HR作为评价各个治疗方案临床价值大小的最关键指标。 在主要终点PFS达到统计学显著性之后，ASTRUM-004研究也进行了OS的第一次期中分析。本次分析数据成熟度相对较低，共发生OS事件120例，HR=0.75 （95%CI:0.52-1.10），显示出了获益趋势，但是尚未达到显著的统计学差异，还需要等待下一次OS的期中分析或最终分析。 虽然PFS和OS等生存终点通常作为晚期肺癌临床试验的主要终点，但是ORR和DOR等短期终点同样十分重要。ORR包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR），该指标直接反映了药物的抗肿瘤活性；DOR是从疗效评定为CR或PR开始，到发生疾病进展（PD）或任何原因死亡的时间。 ASTRUM-004研究的ORR和DOR结果同样出色。ITT人群ORR为64.2%，中国亚组人群ORR高达75%，ITT人群DOR为9.43个月，中国人群DOR为10.64个月。从这些数据可见，中国亚组有四分之三的患者达到PR或CR，而且一旦达到PR或CR，中位持续时间可以达到10.64个月。高ORR和长DOR的结果也为ASTRUM-004研究获得具有临床意义和显著统计学差异的PFS延长奠定了坚实的基础。 小结 ASTRUM-004研究是一项全球多中心随机双盲III期临床研究，主要终点是PFS，关键次要终点是OS。该研究同时针对PFS和OS进行了样本量计算，这两个研究终点的结果都可以支持研究的确证性结论。ASTRUM-004研究中斯鲁利单抗组的PFS延长结果达到了显著的统计学差异，且临床获益程度与KEYNOTE-407研究类似。OS研究结果尚未成熟，本次期中分析中还未达到统计学的显著性，但已表现出明显的OS获益趋势，期待下一次期中分析或最终分析能够获得OS阳性结果。 梁斐 复旦附属中山医院 生物统计室 统计师 复旦大学循证医学中心成员 上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员 CSCO青年委员会统计小组成员 以第一作者(含共一)或通讯作者在JCO, Annals of Oncology, JNCI, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著15篇,累计影响因子超过150 以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇 JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人 作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO, Annals of Surgery等杂志 主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学
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